为促进Pin1与信号转导研究领域的发展，促进靶向Pin1的疾病治疗新方法的研发，同时为我国相关领域科研人员搭建学术交流平台，促进我国在该领域的国际学术交流与合作，2017年7月17日-18日，由福建省科技厅、福建医科大学主办，福建医科大学转化医学研究院承办的第二十一次鼓岭科学会议在医大会堂召开。此次会议以“Pin1与信号转导”为主题，美国科学院院士Tony Hunter教授、中国科学院院士韩家淮教授、美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心副总裁洪明奇教授、哈佛医学院终身教授、哈佛医学院附属Beth Israel Deaconess医学中心转化治疗部创始人及主任, 福建医科大学转化研究院院长卢坤平等17位相关研究领域权威专家应邀出席，并分别作了主题报告，对各自最前沿的研究成果进行分享。 

　　一、Pin1的研究背景 

　　PIN1基因是由卢坤平教授师从Tony Hunter教授于1996年首次发现，并以他个人名字命名。最初发现Pin1参与了细胞有丝分裂的调节，之后卢坤平教授证实Pin1是一种独特的磷酸化特异性的脯氨酰顺反异构酶。 

　　蛋白质氨基酸的磷酸化是细胞转导信号和执行功能的主要调控机制，而丝氨酸-脯氨酸或者苏氨酸-脯氨酸占蛋白质磷酸化位点的四分之一以上。所有应答细胞外刺激的丝裂原活化蛋白激酶均是脯氨酸定向激酶，包括ERKs，SAPKs和p38 MAP激酶以及所有驱动细胞周期转换的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶（CDKs）。而Pin1能够识别磷酸化的丝氨酸-脯氨酸或者苏氨酸-脯氨酸基序，催化脯氨酸发生顺式和反式的结构改变。由于蛋白质的结构是蛋白执行功能的基础，卢坤平教授及其同事提出了一种新的信号转导机制——Pin1通过催化调节底物磷酸化构象改变而调控蛋白质功能。随后其它实验室的研究也相继证实，Pin1催化的蛋白质构象调节对多种细胞过程的关键蛋白产生深远影响，包括细胞生长调节、基因毒性应激、免疫应答、生殖细胞发育、神经元的分化、生存及衰老等。Pin1通常作为分子定时器而同步驱动细胞进程。通过多个实验室二十多年的研究积累，人们越来越认识到Pin1在癌症、阿尔茨海默氏病、哮喘的发生、发展和治疗中发挥重要作用，是这些疾病治疗的重要靶标。 

　　 二、从基础到临床的转化医学研究 

　　转化医学的核心是打破基础医学和临床医学、药物研发之间的屏障，在从事基础科学发现的研究者和了解患者需求的医生之间建立有效的联系，特别是关注如何将基础分子医学研究所获得的知识、成果迅速转化为临床上疾病预防、诊断和治疗的新方法。转化医学研究日益成为世界医学研究发展的新趋势。此次国际研讨会指出，从Pin1基因的发现及基础研究到现在的临床前研究，是长达20多年基础研究结出的硕果，更是国际转化医学研究的典型范例。 

　　目前我国生物医学基础研究发展迅速，但是转化研究有待加强。一方面基础医学研究论文硕果累累，另一方面研究成果在临床治疗上的转化却屈指可数，与国际先进水平相比，国内这一方面还有相当大的差距。 

　　    三、Pin1在疾病中的应用研究 

　　（一）在癌症中的应用研究 

　　在癌症中，Pin1过高表达、异常活化与不良的临床预后相关。相反，Pin1多态性显示较低的Pin1表达与多种癌症的风险降低有关。此外，Pin1敲除小鼠可抑制肿瘤发生，甚至在HER2、Ras等致癌基因过高表达，或肿瘤抑制因子如p53缺失的小鼠中都难以产生肿瘤。相反，Pin1过高表达破坏细胞周期协调，导致染色体不稳定和肿瘤发生。Pin1可激活40多种促癌基因并同时使20多种抑癌基因失活，并且许多基因在肿瘤干细胞中具有重要作用。值得注意的是，Pin1敲除小鼠正常发育至成年期，没有明显的缺陷，仅显示一些早衰表型。因此，Pin1可作为肿瘤治疗药物的理想靶标，Pin1抑制剂可在肿瘤/肿瘤干细胞中同时阻断多种癌症相关信号通路，且具有低毒性的优势，具有非常独特和重要的开发价值。最近在急性早幼粒细胞白血病和寄生虫诱导的肿瘤中证实，Pin1可作为主要药物靶点。Pin1抑制剂在小鼠模型中证实可抑制肝癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种恶性实体瘤的生长以及克服肿瘤耐药。进一步开发高效特异性的Pin1抑制剂对癌症治疗及肿瘤耐药预防具有深远的意义。 

　　此外Pin1还调控自身免疫性疾病如红白狼疮以及哮喘病等，Pin1的抑制剂可在这些疾病的治疗中发挥重要作用。 

　　（二）在阿尔茨海默病中的应用研究 

　　Pin1对癌症和阿尔茨海默病发展有相反的影响，Pin1可促进肿瘤的发展，却能预防和抑制阿尔茨海默病的产生。这个惊人的发现已得到遗传和流行病学研究的支持。 

　　在磷酸化构象调节之后的另一个重大突破是最新开发的顺式和反式构象特异性抗体。与蛋白磷酸化和去磷酸化相比，磷酸化后的丝/苏脯氨酰基的顺式 - 反式构象变化过程未发生原子的增加或减少。因而，难以在细胞中检测到这种独特的信号转导机制。然而，这个挑战最近已被克服，顺式和反式构象特异性多克隆和单克隆抗体，为体内顺式和反式蛋白异构体的存在提供直接证据，并且这种构象变化是被Pin1所调节。这些抗体的开发可有助于新疾病机制的发现和Pin1相关疾病的治疗。比如，Pin1通过调节P-tau从毒性顺式异构体转变为生理反式异构体，从而抑制tau相关的阿尔茨海默病发展。顺式P-tau抗体能区分和消除毒性顺式P-tau蛋白，从而治疗脑损伤和阿尔海默茨病等神经退行性疾病。因此，顺式P-tau抗体可用于神经退行性疾病的早期诊断、恶性疾病预防和治疗。 

　　四、会议共识 

　　与会专家从各个角度展示了Pin1相关信号转导通路的新发现和新进展，就Pin1及相关信号转导通路的基础研究和疾病研究领域展开讨论，充分阐述了Pin1催化的脯氨酰顺式-反式异构化是新型的信号转导机制，基于Pin1相关抑制剂和抗体等的研发为人类重大疾病如肿瘤、阿尔茨海默病、哮喘等提供了潜在的诊断和治疗的新策略。当前Pin1的应用研究是从基础研究发现衍生发展而来的，在二十多年前很难预见到Pin1的发现能导致新药物和新疗法的产生。类似地，Tony Hunter教授发现的酪氨酸激酶信号通路催生出了如治疗白血病的格列卫等临床药物的出现，洪明奇教授对EGFR信号通路的研究在乳腺癌靶向治疗有潜在的应用，韩家淮教授发现的p38信号通路以及近年来发现RIP3、GSDMD在细胞程序性坏死和细胞焦亡的重要作用为预防和治疗传染及免疫性疾病、心血管疾病和癌症等顽疾提供一些新的思路和方法，冯新华教授在TGF-β信号通路的一系列研究为肿瘤发展和转移等相关疾病的治疗与新药的开发提供了理论基础。 

　　与会专家一致赞同基础研究的重要性，只有大力支持原创的基础研究，中国的医药开发和临床应用才有持续不断的基础和源泉，让其成为创新的源动力。此外，基于Pin1在人类疾病中扮演的重要角色，专家们认为要进一步加强Pin1的转化应用研究，推动Pin1抑制剂和抗体等向临床转化。