现代医学奠基人威廉教授曾经说过“血管老化,人即衰老”,揭示了血管老化对健康寿命的重要意义。随着我国社会经济的发展、人口老龄化,心血管病危险因素流行趋势日益明显,心血管病死亡已占城乡居民总死亡原因的首位。研究表明血管老化导致的血管功能障碍,是多种心血管疾病的共同病理基础,血管老化包括血管内皮衰老、血管平滑肌及血管外膜增殖和钙化,而血管内皮细胞衰老是血管老化及动脉粥样硬化的始动环节。因此,研究血管内皮细胞衰老机制,探索延缓血管内皮细胞衰老的方法,对预防血管老化和动脉粥样硬化,降低心脑血管疾病的发生、延长寿命,具有重要临床和社会意义。
高血压是心血管疾病最重要的危险因素之一,我们前期研究发现高血压患者多伴有血管内皮功能受损。现有的证据表明血管内皮衰老受损多由于高血压、糖尿病、吸烟等多种危险因素引起的病理性血管内皮细胞形态学异常,组织学上表现为胶原增加、弹力纤维减少、断裂、动脉硬化和血管钙化,弹性动脉管壁增厚、管腔扩张,最终导致动脉顺应性降低、动脉僵硬和器官功能减退、衰竭。本系列研究历时10年,在国家自然基金项目( 81070207)等基金的资助下,从分子、细胞、组织、器官和功能水平综合阐述如何有效防治高血压血管内皮衰老及可能的作用机制,将有助于预防高血压血管内皮衰老所致动脉粥样硬化心血管疾病的发生和发展,从而改善我国人民生活质量和延长寿命。具体内容如下:
(1)高血压早期即存在血管内皮功能损害,糖、脂负荷均可加速高血压患者血管内皮老化,并发挥协同作用,其机制与糖、脂负荷促进氧化应激有关。
(2)血管紧张素转化酶受体1抑制剂氯沙坦和钙拮抗剂氨氯地平均可延缓高血压早期大鼠长期血压进展,氯沙坦通过抑制局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活,恢复氧化与抗氧化能力之间的平衡,防止血管内皮老化,抑制血压上升的速率显著优于氨氯地平,且越早应用治疗时程越长,心脏血管获益越多。
(3)脉搏波传导速度(PWV)是反应血管功能简单有效的无创方法。血管紧张素转化酶受体1抑制剂缬沙坦、血管紧张素转化酶抑制剂培垛普利、氨氯地平显著的改善高血压患者的大小动脉弹性功能和PWV,并且优于利尿剂和β受体阻滞剂。结合大量文献综合荟萃分析进一步支持血管紧张素转化酶受体1抑制剂治疗显著改善高血压患者的PWV,延缓血管老化。
(4)大剂量维生素C和维生素E短时干预均显著减轻高糖负荷对高血压病患者血管内皮产生的氧化损伤,其保护作用与维生素C和维生素E抗氧化作用有关。
(5)二甲双胍通过抗氧化作用并减少血游离脂肪酸水平,抑制糖负荷对高血压病患者血管内皮损伤,此发现已被国内外学者的重视和关注,学术研究成果被广泛引用。
(6)中药类降脂药物苏子油软胶囊及非诺贝特通过降低高血压病患者血甘油三酯水平,显著改善患者的血管内皮功能,并且安全性良好。
(7)维生素D及视黄醇X受体激动剂通过抑制氧化应激,显著减轻高糖对血管内皮细胞的毒性作用并延缓糖尿病小鼠动脉粥样硬化的发生、发展,并且两者联合干预具有协同抗动脉硬化作用,为临床有效的防治动脉粥样硬化提供新的治疗方法。
(8)二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙拮抗剂联合治疗在高血压治疗领域研究不多,我们研究发现二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙拮抗剂联合治疗在改善高血压特别是单纯收缩期高血压患者的外周大小动脉弹性功能,降低尿微量白蛋白等方面具有协同作用。二氢吡啶类和非二氢吡啶类钙拮抗剂联合治疗虽然在指南中并不是常规推荐的联合治疗方案,但是本研究发现两种钙拮抗剂联合治疗在单纯舒张期高血压、老年收缩期高血压或难治性高血压有一定的优势,主要机制在于有效改善血管内皮功能,延缓靶器官损害。
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